1906年德国神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者，1910年这种病被命名为阿尔茨海默病。从此，人类开始走上抗击阿尔茨海默病的道路。
每一年的9月是阿尔兹海默病月。其中，9月21日是“世界阿尔茨海默病日”。
Brainnews 编辑部精选了2021年阿尔茨海默病的研究进展，供大家学习。推荐brainnews旗下聚焦于神经退行性疾病报道的公众号：
3. Neurosci Bulletin纪如荣主编最新综述：PD-1在中枢神经系统和大脑疾病中的新作用
5. Sci Adv ：袁增强、程金波联合团队为靶向神经炎症治疗AD提供证据
9. Nat Commun : 与极早期阿尔茨海默病的更好预后相关的一种蛋白
13. Nature：新发现！脑膜淋巴管影响抗Aβ免疫治疗和阿尔兹海默症病理的发展
17. Neuron：降低脑内ApoE表达，改善tau病理和神经退行性变的新机制
18. Neuron：C9orf72缺失促进小胶质细胞介导的衰老和淀粉样蛋白积累过程中的突触丧失
20. 里程碑！FDA批准AD新药！Neuron：陆医大梅峰团队揭示髓鞘更新在AD中的重要作用
25.《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》发布：对AD早期信号的识别亟待提升!
26. The Lancet 重磅综述：全面总结阿尔茨海默病近5年的研究进展
27. Cell：阿尔茨海默病研究新策略–分子伴侣介导的自噬防止神经元亚稳态蛋白质组的崩解
28. Cell最新解读: 首次发现乙酰化tau蛋白是创伤性脑损伤的一种病理生理因子，与AD有关
29. Neuron：星形胶质细胞的APOE4影响tau蛋白以及小胶质细胞对突触的吞噬作用
30. Nat Commun：突触修剪抑制信号异常在阿尔茨海默病中的作用机制
31. Nature子刊：体外重建人血脑屏障揭示APOE4在周细胞中的致病机制
32. Nature Commun新发现：左右大脑的年龄不同与阿尔茨海默病相关
33. Nat Rev Neurol重磅综述：AD中的炎症和小胶质细胞激活互作相关
34. Neuron：中科大刘强组揭示ApoE对神经元胆固醇代谢的重编程机制
36. Nat Med：郑大团队发现脑膜淋巴功能障碍与神经退行性疾病相关
37. Adv Mater：南开大学团队提出一种治疗阿尔兹海默症的新策略！
1，中国首份《阿尔茨海默病临床前期国人知晓率和就诊率调查白皮书2021》发布
近日，《阿尔茨海默病临床前期国人知晓率和就诊率调查白皮书2021》向全社会公开发布。本次调研由韩璎教授发起，国家老年疾病临床医学研究中心（宣武医院）—中国AD临床前期联盟180家医院积极参与，揭示了我国公众对阿尔茨海默病的认知程度及存在的问题。
中国首份《阿尔茨海默病临床前期国人知晓率和就诊率调查白皮书2021》发布
朊病毒（Prion）是一类错误折叠的蛋白质，它可以形成淀粉样原纤维的聚集体。事实上，从严格意义上来说，朊病毒并不是病毒，甚至不是一种生物，而只是一类不含核酸而仅由蛋白质构成的具感染性的因子。朊病毒形成的蛋白聚集体是导致哺乳动物神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症）的罪魁祸首。
近日，美国凯斯西储大学的研究人员在PLOS Pathogens期刊上发表了研究论文。该研究通过解析人类朊病毒株的结构，首次发现了人类朊病毒在大脑中复制的表面特征。这项研究的最终目标是帮助设计一种阻止人类朊病毒疾病的策略，并最终将新的方法应用于治疗阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病。
近日，来自来自以色列特拉维夫大学的一组研究人员成功地通过高压氧疗法(HBOT)恢复了脑外伤。这是科学界首次证明非药物治疗在预防阿尔茨海默病发展的核心生物学过程方面是有效的。采用高压氧治疗的特定方案，老年患者的脑血流(CBF)改善/增加了16-23%，缓解了血管功能障碍和淀粉样蛋白负担。这一突破性研究结果发表在Aging杂志上。
微管相关蛋白tau(MAPT)的错误折叠和聚集是AD的核心特征。当神经元生病时，它们会表现出特征性的变化，例如由错误折叠的tau蛋白组成的神经原纤维缠结的积累。近日波士顿大学医学院的研究人员发现了一种新型的分子病理学，可以在AD患者的神经细胞中积累。这些发现在线发表在Molecular Cell杂志上。
研究发现随着受损神经细胞积累错误折叠的tau蛋白，它们会在RNA上贴上标签，RNA是编码蛋白质的遗传物质。称为N6-甲基腺苷(m6A)的标记RNA的量在疾病过程中增加了约四倍，抑制RNA标记途径可以防止与错误折叠tau积累相关的神经细胞损伤（神经变性）。这一重要结果提出了阻断RNA标记途径可能提供一种治疗AD的新方法的可能性。
5，Alzheimers Res Ther：中年时的体重指数与血浆Aβ异常折叠呈负相关
评估阿尔茨海默病风险因素与早期病理变化之间的关联，有助于揭示阿尔茨海默病早期干预和预防措施的潜力。近日发表在Alzheimers Research& Therapy上的一项研究探讨了体重指数（BMI）是否与血液中的Aβ错误折叠（老年人AD风险的一个重要标志）有关。
研究发现根据报告的历史体重，50岁时的BMI与Aβ错误折叠呈负相关。与缺乏身体活动相比，低水平的身体活动与发生临床AD的风险显著降低相关。该研究结果支持在AD临床确诊前多年即可检测到AD病变；AD病变可能与中年时的体重变化相关。此外，低水平的身体活动或能显著降低AD症状发作的风险。
Alzheimers Res Ther：中年时的体重指数与血浆Aβ异常折叠呈负相关
6，阿尔茨海默病新发现！科学家发现Aβ42水平与疾病进展关联性较蛋白斑块更强，或是更好的认知标志物 临床大发现来源：奇点网
阿尔茨海默病（AD）的病因的确迷雾重重。在AD病因的诸多假说中，β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说最受到认可，脑内淀粉样蛋白斑块的生成也成了AD致病第一大嫌疑人。在人体内，淀粉样蛋白前体蛋白（APP）被水解切割，生成一组大小不等的Aβ，Aβ又经由聚集、折叠形成了蛋白斑块。在所有的Aβ中，Aβ42最受关注的类型之一。
近期，《电子临床医学》上发表了AD领域的最新研究成果。辛辛那提大学的埃斯佩教授团队发现，在认知正常者和AD的患者中，脑内都可能发生淀粉样病变，但认知水平较高者脑脊液内可溶性Aβ42水平更高。同时，研究者发现，Aβ42水平与AD进展的相关性要比淀粉样蛋白斑块更强。这提示，阿尔茨海默病的相关症状更可能是由于可溶性Aβ42的减少，而非脑内淀粉样斑块的增加。
阿尔茨海默病新发现！科学家发现Aβ42水平与疾病进展关联性较蛋白斑块更强，或是更好的认知标志物 临床大发现
X染色体占男性和女性基因组的5%，而且在大脑中，X染色体表达的基因比任何其他单一常染色体表达的基因都多。然而，受限于分析技术，X染色体在衰老和AD方面的研究却不多。JAMA Neurology近日新发表的一项研究表明，X染色体与大脑衰老和阿尔茨海默病（AD）有关，尤其是在认知衰退和病理表现方面，但在男性和女性中表现出了不同的关联机制。这项研究发现X染色体与认知变化和大脑病理变化有关，但在不同生物学性别中有所差异。这意味着，特定的X染色体基因因素，会影响女性和男性的衰老和AD风险和疾病抵抗能力。
近日由布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的研究人员领导的一项研究建立了一种新资源平台，可以在个体化水平上探索和了解阿尔茨海默病(AD)。该研究发表在Neuron杂志上。该团队从 50 多个不同个体中生成了诱导性多能干细胞(Induced pluripotent stem cell，iPSC)系，这些个体还可以获得纵向临床数据、定量神经病理学数据以及丰富的脑组织遗传和分子分析。
该团队通过一系列研究证明了这种新资源的力量，这些研究将这些人类干细胞转化为脑细胞，然后分析培养皿中这些活神经元中活跃的分子通路。该团队确定了与认知能力下降和AD相关的β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白的特定形式，并发现了影响这些有毒物质产生的信号通路。
近日AC Immune公司宣布，该公司与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司联合开发的抗tau蛋白单克隆抗体semorinemab，在治疗轻中度阿尔茨海默病（AD）患者的2期临床试验Lauriet中，达到延缓认知水平下降的主要终点。新闻稿指出，这是首次靶向tau蛋白的单克隆抗体在轻中度AD患者中表现出临床活性。从科学角度上讲，这些数据支持靶向tau蛋白的治疗策略。
10，STTT 昆明动物研究所姚永刚/罗荣灿发现溶酶体功能障碍在阿尔茨海默病的发病中起重要作用
阿尔茨海默病(AD)的特征是进行性突触功能障碍、神经元死亡和脑萎缩，伴有淀粉样蛋白β(Aβ)斑块沉积和脑组织中过度磷酸化的tau神经原纤维缠结积聚，这些都会导致认知功能丧失。近日中国科学院昆明动物研究所姚永刚及罗荣灿共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表研究论文。
该研究通过全基因组测序鉴定了汉族AD家族中乙酰辅酶A酰基转移酶1(ACAA1)基因的错义变体rs117916664，并验证了其与独立队列中的早发家族性AD。进一步的体外和体内证据表明，ACAA1 p.N299S 通过干扰其酶活性、损害溶酶体功能、加重Aβ病理和神经元丢失而导致AD，最终导致小鼠模型的认知障碍。该研究结果揭示了过氧化物酶体介导的溶酶体功能障碍在AD发病机制中的基本作用。
STTT 昆明动物研究所姚永刚/罗荣灿发现溶酶体功能障碍在阿尔茨海默病的发病中起重要作用
β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和过度磷酸化的 tau 形成神经原纤维缠结(NFT)是阿尔茨海默病的两个标志性病理特征。连接β淀粉样蛋白和tau蛋白的分子途径仍不清楚。近日香港大学宋又强博士团队在Brain上发表了研究论文。
研究发现Pax6, 一个在神经发育中的重要转录因子, 在阿尔茨海默病小鼠模型和病人大脑中表达升高。在AD神经元模型中，Pax6表达的下调可以减少β淀粉样蛋白诱导的神经元死亡，此外，Pax6有助于介导β淀粉样蛋白对tau蛋白磷酸化的影响，揭示了阿尔茨海默病的新潜在治疗靶点。
淀粉样斑块是聚集在脑细胞之间的蛋白质沉积物，会阻碍功能并最终导致神经元死亡。近日发表在Alzheimers & Dementia上的一项研究表明淀粉样蛋白沉积不仅仅发生在大脑中，也可能发生在“心灵之窗”眼睛中苹果美国地区id怎么注册的。以往的研究表明，在AD状态下，视网膜容易发生神经变性，可能出现与大脑相似的病理特征。
研究发现，眼睛中视网膜斑块的存在与大脑扫描发现的大脑淀粉样蛋白相关，表明其有望成为AD的生物标志物。这项结果表明，非侵入性的视网膜成像可作为一种有用的手段来检测早期AD风险。
近日，Shape Therapeutics公司宣布，与罗氏（Roche）公司达成一项研发合作和许可协议。将利用其RNA编辑技术平台RNAfix，以及AAVid技术平台，开发治疗阿尔茨海默病、帕金森病和罕见疾病的基因疗法。新闻稿指出，Shape公司可能获得超过30亿美元的前期和里程碑付款。这一平台设计出一种指导RNA（guide RNA），它能够招募在所有人体细胞中都存在的RNA特异性腺苷脱氨酶（ADAR），对特定的mRNA序列进行修改，降低了外源蛋白可能引发的免疫反应。
脑铁代谢和铁积累的失调与衰老和AD有关，尽管潜在的机制尚不清楚。众所周知，铁负荷和炎症调节铁调素（hepcidin）的合成，铁调素是主要的铁调节蛋白。特别是，炎症调节因子白介素-6 (IL-6)，也被认为可以调节脑-肌肉串扰，参与激活大脑中的铁调素的合成。
近日发表在International Journal of Molecular Sciences上的一项研究表明定期的体育锻炼可以调节大脑和骨骼肌中铁的储存和运输。此外，这项研究是第一次报告皮质铁调素减少对定期体育锻炼的反应。该研究提示IL-6是铁调素在运动诱导的脑铁调节中的关键调节因子。
15，Neurology：二肽基肽酶-4抑制剂，或可改善患糖尿病痴呆患者认知减退
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，与糖尿病（DM）密切相关。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）是广泛使用的降糖药，与低血糖和体重增加的风险低有关。近日韩国高丽大学医学院的Seong Ho Jeong等人，用DPP-4i对AD相关认知障碍（ADCI）患者进行治疗，探究DPP-4i是否对Aβ滞留产生保护作用。
他们回顾了282名ADCI患者，使用从皮层区域计算的SUVR进行多元线性回归分析，研究表明，DPP-4i的使用与ADCI糖尿病患者的低淀粉样蛋白负担和有利的长期认知结果有关。该研究结果发表在Neurology上。
Neurology：二肽基肽酶-4抑制剂，或可改善患糖尿病痴呆患者认知减退
尽管科学界在阿尔茨海默症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈它。近日，美国斯克里普斯研究中心的研究人员在PNAS期刊上发表了一篇研究论文。该研究使用高级成像显示，大脑中阿尔茨海默病相关的毒性蛋白质β淀粉样蛋白的产生受到细胞膜胆固醇的严格调控。通过在活小鼠身上观察这种现象，研究人员甚至发现他们可以干预胆固醇的产生，使斑块几乎消失。该研究推动了人们对阿尔茨海默病发病机理的理解，并强调了长期以来被低估的脑胆固醇的作用。
几十年来，很多关注阿尔茨海默病的人把注意力集中在β淀粉样蛋白（Aβ）。根据Aβ理论以及不少研究证据的支持，由少量Aβ组成的小规模聚集物，即Aβ寡聚体（Aβ oligomers），对神经突触有很强的毒性，才是阿尔茨海默病中的主要毒性物质。
最近，德国的一支研究团队针对Aβ寡聚体的形成条件进行了探索。他们发现，弱酸性条件会加速这种有毒寡聚体的形成，而在神经细胞内的某些亚结构中，存在这类pH较低的环境，或许是阻止Aβ寡聚体形成的潜在靶点。该研究发表在Nature上。
18，Biomaterials：近红外光靶向增强清除阿尔茨海默病模型中的外周淀粉样蛋白-β
清除外周淀粉样蛋白-β(Aβ)已被证明是一种能够克服血脑屏障(BBB)障碍以清除与阿尔茨海默病(AD)相关的脑源性Aβ的有效方法。然而，目前所使用的靶向外周Aβ的治疗药物往往不能同时实现血浆中的Aβ富集和增强清除，这也使得其生物利用度较差，疗效不足。鉴于此中科院长春应化所曲晓刚研究员和吉林大学Lihua Kang构建了一种由近红外(NIR)光调节、表面可变换和靶向肽指导的上转换平台(UCNP/ONA-P/K)，并将其用于对Aβ进行安全有效的清除。这种近红外光激发的多功能平台为实现Aβ清除提供了一种新型高效的方法，有望进一步推动外周Aβ清除技术在AD治疗中的应用。该研究发表在Biomaterials上。
Biomaterials：近红外光靶向增强清除阿尔茨海默病模型中的外周淀粉样蛋白-β
人类和啮齿类动物之间存在巨大差异，尤其是在大脑结构方面。近日一项新研究创建了一个微型大脑模型，该模型使用人类干细胞技术来研究阿尔茨海默病。由世界知名的癌症、糖尿病和其他威胁生命的疾病的研究和治疗中心希望之城（City of Hope）领导的研究人员开发了一个强大的微型大脑平台，用于研究阿尔茨海默病的机制原因并测试开发中的失智症药物。这项新研究近日发表在Advanced Science杂志上。
20，【一起读文献】AD病理性小胶质细胞通过细胞外囊泡途径加速Tau扩散
小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，具有许多特殊的作用。最近的研究表明，小胶质细胞有助于阿尔茨海默病的tau蛋白病理进展。淀粉样斑块的积聚将大脑中的初级先天免疫细胞小胶质细胞转化为神经退行性小胶质细胞(MGnD)，其表现出对斑块、凋亡神经元和含有聚集及磷酸化tau蛋白的营养不良神经突的吞噬作用增强。
近日，波士顿大学Kevin Clayton团队在Molecular Neurodegeneration杂志发表了研究论文。发现与失活的小胶质细胞相比，MGnD小胶质细胞在淀粉样蛋白和tau蛋白病理反应中释放出更高水平的EVs。这些EVs似乎包含病理上的p-tau蛋白，这可能是一种解释Aβ斑块如何增强tau蛋白病理传播的潜在机制。
阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病的早期表现是在大脑深处的微观(即细胞)水平。近日，在Light: Science & Applications上发表的一篇新论文中，由美国纽约大学朗格医学中心眼科、放射学系和Tech4Health研究所的研究人员开发了一种无标记光学显微镜方法，该方法具有独特的深度成像能力，具有高分辨率和最小侵入性。通过保存颅内空间的薄颅骨准备，小鼠新皮质的整个深度和一些皮质下区域的神经元细胞和髓磷脂结构可以被成像。该研究在细胞规模的大脑成像上达到了前所未有的深度。现在，无需外源性标记，只需简单的手术准备，就可以在小鼠大脑深处观察疾病。
神经胶质细胞生态系统内的通信对于神经元和大脑健康至关重要，但是神经胶质细胞对阿尔茨海默病(AD)患者大脑中 β-淀粉样蛋白(Aβ)和神经原纤维 tau 的积累和清除的影响知之甚少。近日发表在《自然》杂志上由马萨诸塞州综合医院(MGH)的研究人员领导的一项研究确定了一种特殊的信号分子，该信号分子可以帮助改变炎症和免疫系统以预防阿尔茨海默病。
研究发现，一部分星形胶质细胞试图通过释放一种叫做白细胞介素 3(IL-3)的分子将杀伤性小胶质细胞转化为不再消灭神经元而是专注于清除淀粉样蛋白 β 沉积物和tau缠结。
23，STTT 华中科技大学王建枝团队开发新的方法，去除过度磷酸化tau，可潜在治疗阿尔兹海默等疾病
过度磷酸化 tau 的神经元内积累是二十多种神经退行性疾病中的标志性病理，统称为 tau病变，包括最常见的阿尔茨海默病 (AD)。因此，选择性去除或减少过度磷酸化的 tau 蛋白有望用于 AD 和其他 tau 蛋白病的治疗。近日，华中科技大学王建枝及Zheng Jie在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表研究论文，该研究设计并合成了一种新型去磷酸化靶向嵌合体 (DEPTAC)，以专门促进 tau 与含 Bα 亚基的蛋白磷酸酶 2A (PP2A-Bα) 的结合，这是大脑中最活跃的 tau 磷酸酶。 DEPTAC 在多个 AD 相关位点对 tau 进行去磷酸化并在体外和体内防止 tau 积累方面表现出高效率。
进一步的研究表明，DEPTAC 显著改善了转基因小鼠的微管组装、神经突可塑性和海马依赖性学习和记忆。总之，该研究数据提供了一种选择性去除过度磷酸化 tau 的策略，这为 AD 和相关 tau 蛋白病的靶向治疗提供了新的思路。
STTT 华中科技大学王建枝团队开发新的方法，去除过度磷酸化tau，可潜在治疗阿尔兹海默等疾病
此前FDA有条件批准了一种治疗淀粉样斑块的新药aducanumab，近日发表在《柳叶刀》子刊《临床医学》(EClinicalMedicine)杂志上的一项新研究声称阿尔茨海默病的治疗可能在于使一种叫做β-淀粉样肽的特定大脑蛋白质的水平正常化。这种蛋白质需要以其原始的可溶性形式来保持大脑健康，但有时它会硬化成被称为淀粉样斑块的“脑石”或团块。
研究人员认为认知障碍可能是由于可溶性β-淀粉样肽的减少而不是淀粉样蛋白斑块的相应积累。他们比较了认知正常个体与认知障碍个体的斑块数量和肽水平，发现无论大脑中斑块的数量如何，具有高水平肽的个体在认知上都是正常的。较高水平的可溶性β-淀粉样肽与较大的海马体有关。该研究的关键发现是阿尔茨海默病的症状似乎取决于正常蛋白质的消耗，正常蛋白质处于可溶状态，而不是聚集成斑块。与阿尔茨海默病计划最相关的未来治疗方法将是将这些脑可溶蛋白补充到正常水平。
当人们进行日常活动时，他们的运动在无意识的情况下会发生复杂的波动。这些波动——被称为分形运动活动调节(fractal motor activity regulation，FMAR)——它们的变化不是很容易用肉眼检测到的，但FMAR模式可以用一种类似手表的装置记录下来，这种装置被称为活动记录仪。由布莱根妇女医院、麻省总医院和圣路易斯华盛顿大学的研究人员领导的一项新研究，分析了认知健康成年人的FMAR模式，这些成年人也接受了临床前阿尔茨海默病（AD）病理学的既定生物标志物测试。研究小组发现，FMAR与女性临床前AD病理相关，这表明FMAR可能是认知症状开始前AD的一个新的生物标志物。研究结果于日前发表在《阿尔茨海默病与失智症：诊断、评估与疾病监测》上。
下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic–Pituitary–Adrenal axis，HPA轴)是人体内主要的应激反应通路，严格调控糖皮质激素皮质醇的产生。HPA轴的失调和皮质醇水平的升高在AD患者中很常见，并对该疾病的进程起到很大的作用。但其潜在机制仍鲜为人知。
近日发表在Biological Reviews上的一篇新综述描述了环境和遗传因素如何影响个体的下丘脑-垂体-肾上腺轴，并最终影响他们患阿尔茨海默病的风险。慢性社会心理压力涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴的通路，研究人员假设这些因素可以介导大脑免疫细胞小胶质细胞的糖皮质激素启动，使其促炎并促进神经毒性环境导致神经变性。这些通路中的基因变异会影响大脑免疫系统的行为方式，从而导致功能失调。在大脑中，这导致了正常大脑过程的慢性破坏，增加了随后神经变性和最终导致失智症的风险。
全球范围内阿尔兹海默病发病率的不断上升，对医疗保健提供者在该病的相对早期阶段进行诊断检查提出了很高的要求。PET分子成像不仅可以帮助显示阿兹海默病的病理学特征，评估帕金森病中多巴胺能终末的丢失，而且新的神经炎症和突触密度示踪剂的发展进一步允许阐明阿尔兹海默病症的分子病理学特征。
近日Radiology期刊上发表了新的研究文章，作者认为，现有的和新兴的PET示踪剂在诊断阿尔茨海默病方面具有重要价值，PET分子成像技术不仅可以帮助显示阿尔茨海默症的病理学特征，评估帕金森病中多巴胺能终末的丢失，而且新的神经炎症和突触密度示踪剂的发展进一步允许阐明阿尔茨海默病症的分子病理学特征。PET成像有助于提供更明确的证据，在脑内的整体和区域分子病理发现。
阿尔茨海默病是美国第六大死亡原因，目前尚无治愈方法。越来越多的证据表明，免疫系统是导致阿尔茨海默病的一个因素。随着人们年龄的增长，这些免疫守护者变得迟钝，无法清除导致神经退化的毒素。
近日以封面文章的形式发表在《大脑》（Brain）杂志上的一项新研究显示，一种新的疗法促使免疫防御细胞吞噬畸形的蛋白质、淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。这是首个针对猴子先天免疫系统的潜在疗法。CpG ODN药物是先天免疫调节剂的一部分，它能加速老化的免疫监护者。该研究团队也是第一个使用“脉冲”给药技术来避免过度炎症的研究团队。过度炎症是免疫细胞在受伤或感染部位归巢后产生的诸如肿胀和疼痛等免疫驱动反应。
众所周知，APOE4等位基因是阿尔茨海默病最大的遗传风险因素。先前的研究表明这个基因能让大脑的毛细血管周细胞（capillary pericytes）发生退行性病变，加速血脑屏障的破坏。这让血液里的有毒物质更容易进入大脑，损害脑细胞，从而影响认知功能。而且无论患者有没有出现β淀粉样蛋白，都会出现记忆上的问题。
基于这些发现，Zlokovic教授团队再接再厉，进一步探明了APOE4基因破坏周细胞的机理。研究人员们发现，随着周细胞的破坏，阿尔茨海默病患者血管中的“亲环蛋白A”水平会有所上升，而它恰恰是一种促炎症的蛋白。本研究表明针对亲环蛋白A – MMP9通路的药物有望减缓APOE4基因带来的血管异常与神经退行性症状。该研究于近日发表在Nature Aging上。
近日，范安德尔研究所（Van Andel Institute）和宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究人员发表在Science Advances上的一项研究报告称，就像一辆穿越乡村的补给卡车，阿尔茨海默病中破坏神经元的错误折叠蛋白质在大脑的“道路”上行进，有时停下来，有时改变路线以避开路障。
该研究揭示了tau蛋白是如何在大脑中移动的，这种蛋白在阿尔茨海默病中形成了破坏脑细胞的缠结团块。这项研究还为为什么大脑的某些区域比其他区域更容易受到损伤提供了新的见解。
31，在已故阿尔茨海默病患者脑中发现了元素态的铜和铁｜Science Advances
虽然我们已知含有带正电荷的铜和铁离子的酶和蛋白可以控制人脑中的关键过程，但人们对脑器官如何使铁和铜矿化（包括形成元素态金属纳米颗粒）则了解得甚少。这些元素态金属纳米颗粒的反应性要高于其氧化态。
近日，一项发表在Science Advances上的新研究在两名阿尔茨海默病死者的脑中，意外发现了微小的元素态铜和铁沉积物。该研究表明在这些错误折叠的指示性蛋白团块中可能发生着反复的还原和氧化反应。这些发现或可帮助科学家更好地了解这些在淀粉样斑块核心中发现的元素态金属如何促成了神经退行性疾病，并可能指出了一个阿尔茨海默氏症替代疗法的标靶。
在已故阿尔茨海默病患者脑中发现了元素态的铜和铁｜Science Advances
32，Science子刊：新型tau蛋白为治疗阿尔茨海默病提供新治疗靶点
目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。近年来，发现一种独特类型的tau蛋白——顺式P-tau蛋白，这是P-tau蛋白的顺式异构体，是创伤性脑损伤所致神经退行性变的早期驱动因素，但其在阿尔兹海默症中的作用尚不清楚。近日，哈佛医学院卢坤平、周小珍领导的研究团队在Science Translational Medicine期刊发表了研究论文。
该研究发现了一种独特类型的tau蛋白，称为顺式P-tau蛋白，可驱动神经元退化。在血管性痴呆和阿尔茨海默氏症小鼠模型中，靶向顺式P-tau蛋白的抗体可改善神经变性和记忆力丧失。抗顺式P-tau抗体可以在不减少tau缠结的情况下恢复小鼠的认知功能，这支持了这样一种观点：tau的积累实际上不会对神经系统有害。
研究表明，增加海马体的血流量可能真的能有效防止损伤和记忆丧失。为了理解为什么这个区域如此敏感，近日萨塞克斯大学的研究人员研究了小鼠海马体的大脑活动和血流。研究人员利用模拟来预测，供应给离血管最远的海马体神经元的氧仅够维持细胞正常工作。研究结果发表在Nature Communications杂志上。
研究表明，海马体的血流和氧水平低于视觉皮层，海马体血管的扩张能力不如视觉皮层的血管扩张。该研究首次记录了海马体中的血氧水平，并提供了实验证据， 说明为什么通常被称为“大脑记忆中心”的这一区域容易受到损伤和退化，这是阿尔茨海默病的先兆。
阿尔茨海默病是由大脑中不溶性蛋白质沉积引发的，这些蛋白质沉积聚集在神经细胞周围形成斑块。这些斑块主要由小的β-淀粉样肽(Aβ)组成，Aβ是淀粉样前体蛋白(APP)的裂解产物。大脑发育过程中缺乏APP会导致与学习和记忆有关的重要大脑区域的畸形。
最近，一个由海德堡大学（University of Heidelberg）分子生物学教授Ulrike Müller博士领导的国际研究团队，通过使用缺乏APP的小鼠模型，对APP蛋白家族的生理功能有了新的认识。研究发现APP的缺失导致神经元线路受损，突触连接数量减少。它还极大地减少了神经细胞之间的交流，严重影响了动物在评估学习能力的行为测试中的表现，而APP家族在神经系统的正常发育、学习、记忆形成和社交交流方面起着至关重要的作用。在未来，这些认识可能有助于开发阿尔茨海默病的新疗法。该研究结果发表在The EMBO Journal上。
阿尔茨海默病是最常见的失智症，其特征是大脑中淀粉样斑块的堆积。小胶质细胞是大脑的免疫哨兵，不仅负责清除外来入侵者，还通过清除淀粉样斑块等有毒废物来维持大脑的稳态。然而，小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用及其与淀粉样斑块积累的关系仍不清楚。
近日，来自杜克-新加坡国立大学医学院（Duke-NUS Medical School）和莫纳什大学（Monash University）的科学家团队发现了与淀粉样斑块吞噬作用相关的小胶质细胞的基因表达特征，即大脑中β-淀粉样 (Aβ)蛋白的沉积被吞噬。该研究结果发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上，为旨在解决这种不治之症的潜在疾病机制的干预提供了一个新的靶点。
阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，它困扰全球上千万患者和他们的家人。然而2003年至今，美国FDA尚未批准任何治疗AD的创新疗法。过去的挫折也让科学家们开始探索治疗AD的创新策略。近日，Annovis Bio公司宣布，该公司的在研疗法ANVS401，在治疗AD患者的2期临床试验中获得积极结果。
早期AD患者在接受治疗25天后，衡量认知能力的ADAS-Cog11评分与接受治疗前的基线%的改善），达到统计显著标准。值得一提的是，一天前，这款创新疗法在治疗帕金森病（PD）患者的2期临床试验中也获得积极结果，显著降低患者体内的炎症生物标志物水平。
虽然中年时期的肥胖会增加患阿尔茨海默病的风险，但新的研究表明，晚年的高体重指数（BMI）并不一定意味着患这种脑部疾病的几率更高。研究人员集中研究了两个风险因素：身体质量指数和一组与患阿尔茨海默病高风险相关的基因变异。
他们的分析显示，较高的遗传风险加上较低的BMI与更有可能发展为阿尔茨海默病相关，而且这种关联在男性中最强。这一发现并不意味着人们应该把晚年增加体重作为一种预防措施——相反，研究人员推测，这些患者较低的BMI很可能是神经退化的结果，这种对大脑的渐进性损害是阿尔茨海默病的一个标志。该研究于近日发表在《老年病学期刊A系列》上。
尽管经过几十年的研究，阿尔茨海默病仍然没有治愈的方法。近日，一项发表在《应用实验室医学杂志》上的新研究表明，我们对这种疾病的认识可能是完全错误的。加拿大多伦多西奈山医院（Mount Sinai Hospital）的研究人员在一份新报告中指出，阿尔茨海默病（失智症中最常见的一种形式）可能是一种自身免疫性疾病。
新研究发现，在阿尔茨海默病患者的脑脊液中发现了特定的自身抗体（错误地针对自身组织的抗体）。研究人员认为这增加了表明阿尔茨海默病可能是一种自身免疫性疾病的证据。
39，Nature：为什么在阿尔茨海默病中一些神经元比其他神经元更容易受到影响?
在患有阿尔茨海默病的人的大脑中，神经元退化并死亡，慢慢地消除记忆和认知技能。然而，并不是所有的神经元都受到同样的影响。某些大脑区域的某些类型的神经元更容易受到影响甚至死亡，一些则没有。格拉德斯通心血管病研究所的研究人员近期有了最新突破，这些线索有助于解释为什么一些神经元比其他神经元对老年痴呆症更易感。他们发现具有高 E型载脂蛋白的神经元对老年痴呆症更为敏感，这种敏感性与 apoE 对神经元内免疫反应分子的调节有关。该研究结果发表在Nature Neuroscience上。
Nature：为什么在阿尔茨海默病中一些神经元比其他神经元更容易受到影响?
40，《自然》子刊：缺氧会加重阿尔茨海默病！科学家发现，缺氧会通过HIF1影响小胶质细胞的线粒体代谢，促进AD进展丨科学大发现
AD的风险因素很多，遗传、衰老、环境都有重要作用，除此之外很多慢性疾病也会促进AD的进展。这些慢性疾病对AD影响其实有一个共通的底层机制，那就是“缺氧”。近日，塞维利亚生物医学研究所的Javier Vitorica和Alberto Pascual领衔的研究团队在Nature Aging期刊上发表论文，在一定程度上揭示了非遗传可变因素对阿尔茨海默病进展的影响。HIF1是一种依赖氧气的转录激活因子，在血管生成和哺乳动物的发育过程中发挥重要作用2021美国苹果id密码大全。
研究者们发现缺氧应激作为一种阿尔茨海默病的非遗传诱因，会通过调控缺氧诱导因子1（HIF1）的活性影响小胶质细胞的线粒体代谢。
《自然》子刊：缺氧会加重阿尔茨海默病！科学家发现，缺氧会通过HIF1影响小胶质细胞的线粒体代谢，促进AD进展丨科学大发现
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症形式，是一种隐匿性疾病，其脑功能的变化早于临床认知能力下降的10至20年。因此，识别早期疾病标志物非常重要。近日，瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）的研究人员研究了一种新的PET示踪剂，其对示踪物质BU99008的研究可以在早期识别阿尔茨海默病的迹象中发挥关键作用。该研究于近日发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上。
近日，在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上发表的一篇新论文中，梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员和合作者报告说，蛋白质编码基因SERPINA5可能使阿尔茨海默病的特征tau蛋白缠结恶化，并使疾病进展。通过结合临床专业知识、脑组织样本、病理学专业知识和人工智能，该团队澄清并验证了该基因与阿尔茨海默病的相关性。
在阿尔茨海默病(AD)的病理生理检测中，无论是脑脊液抑或是血浆中磷酸化tau蛋白的定量检测都有着巨大的应用前景。在苏氨酸231位磷酸化的tau蛋白(p-tau231)就是这样一种脑脊液中的生物标志物之一，但它作为血液生物标志物的作用目前尚不清楚。
近日，《Acta Neuropathologica》期刊上发表了研究论文，作者团队开发了一种定量检测血浆p-tau231的方法，即超灵敏的单分子阵列(SIMOA)，研究表明血浆p-tau231是一种很有前景的新的AD病理生物标志物，有可能促进临床试验，以识别未达Aβ PET阳性阈值或仅内嗅皮层tau沉积的易感人群。
44，Science Advances 武汉大学等多单位合作！叶克强/张兆辉揭示阿尔茨海默氏病新的发病调控机理
Netrin-1是层粘连蛋白相关分泌蛋白的家族成员，在神经发育过程中介导轴突的引导和细胞迁移。netrin受体UNC5C中的T835M突变是晚期阿尔茨海默氏病（AD）的诱因，并增加了神经元细胞的死亡。然而，尚不清楚该受体如何在AD中被分子调控。近日，埃默里大学叶克强及武汉大学张兆辉共同在Science Advances在线发表研究论文，该研究表明δ分泌酶选择性地切割UNC5C并升级其促凋亡活性，从而促进AD中的神经退行性变。
Science Advances 武汉大学等多单位合作！叶克强/张兆辉揭示阿尔茨海默氏病新的发病调控机理
阿兹海默病是全世界最为流行的神经退行性疾病，患者表现出认知能力的不断下降，而其大脑中，β淀粉样蛋白在细胞之间积聚成斑块被认为是一种典型的病理特征。
多年来，人们认为淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的原因，诸多科学研究也投入到了如何清除这些有毒斑块，试图由此逆转病情。近日，来自Salk研究所的一支科研团队在《自然》子刊Nature Immunology上发表论文，对一类淀粉样蛋白斑块的“毒性”提出了新的观点。他们发现，这类蛋白斑块的产生，作用是保护脑细胞，因此清除蛋白斑块的疗法有可能带来弊大于利的后果。
最近在小鼠身上测试的一种小的光激活分子，揭示了一种清除阿尔茨海默病患者脑中发现的淀粉样蛋白斑块的新方法。如果在人类身上得到完善，这项技术可以作为免疫疗法的替代方法，并用于治疗由类似淀粉样蛋白引起的其他疾病。该研究小组开发的小分子被称为光氧化催化剂（photo-oxygenation catalyst）。
它似乎通过两个步骤治疗阿尔茨海默病。研究人员将这种分子直接注射到患有阿尔茨海默病的活小鼠的脑中，然后用一种专门的探针将光线照射到小鼠的脑中。对小鼠脑组织的化学分析显示，治疗显著降低了淀粉样蛋白。使用阿尔茨海默病患者捐赠的人类脑样本进行的其他实验的结果支持了未来在人类中使用的可能性。该研究于近日发表在《大脑》(Brain)上。
大约1％的阿尔茨海默病患者的PLD3基因带有特定的突变。然而，由于这种突变极少以及该蛋白的功能先前未知，因此该突变是否导致阿尔茨海默病的问题仍存在争议。先前的研究表明，磷脂酶D3（phospholipase D3，PLD3）蛋白与阿尔茨海默病有关。
一项最新的研究发现，PLD3中一种罕见且有争议的突变干扰了PLD3在神经元内部的重要循环功能。范德堡大学（Vanderbilt University）医学中心的Matthew Schrag及其同事在《公共科学图书馆·遗传学》（PLoS Genetics）发表的一篇论文中报告了这些新发现。
48，Nat Commun 李靓/曾科团队揭示突触修剪抑制信号异常在阿尔茨海默病中的作用机制
小胶质细胞在神经元突触的修剪/清除中起关键作用。神经系统早期发育时，突触区域通过正向调控信号（iC3b/C3b-CR3），促进小胶质细胞对冗余突触的修剪。然而，小胶质细胞SIRPα信号在生理及病理状态下是否调节突触修剪/清除尚未明确。
近日，南京大学生命科学学院李靓/曾科课题组在Nature Communications在线发表文章，系统阐明了小胶质细胞SIRPα信号在发育早期突触修剪中的负向调控作用，并首次报道了该信号异常参与了阿尔茨海默病的突触病理。该研究成果揭示了小胶质细胞的SIRPα信号在生理及病理过程中的重要作用，为AD疾病的治疗提供了一个潜在的靶点。
Nat Commun 李靓/曾科团队揭示突触修剪抑制信号异常在阿尔茨海默病中的作用机制
在第一个使用全基因组测序(Whole Genome Sequencing，WGS)来发现与阿尔茨海默病相关的罕见基因组变异的研究中，研究人员已经确定了13个这样的变异(或突变)。在另一项新发现中，这项研究在AD与突触功能和神经可塑性之间建立了新的遗传联系。这些发现可以帮助指导这种毁灭性的神经疾病的新疗法的发展。
目前，阿尔茨海默病尚无治疗方法，该病在美国影响着550多万人。在过去十年中，科学家们发现越来越多的证据表明：2型糖尿病和阿尔茨海默病有关联。近日，一项发表在ACS Pharmacology & Translational Science杂志上的研究，来自亚利桑那大学健康科学研究人员发现了胆固醇在治疗阿尔茨海默病和2型糖尿病中发挥的作用，并找到了一种有助于调节大脑的胆固醇的小分子，有望成为治疗阿尔茨海默病的潜在靶点。
孤独感是一种主观的感觉，它是由于感知到期望的社会关系与实际的社会关系之间存在差异而产生的。虽然孤独本身算不上一种临床疾病，但它与一系列负面的健康后果有关。为了阐明这些不同形式的孤独(短暂的和持续的孤独)与阿尔茨海默病发病之间的关系，波士顿大学医学院(Boston University School of Medicine ，BUSM)的研究人员检查了2,880名弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）中认知正常成年人的数据。
研究数据显示，与不感到孤独的人相比，45岁至64岁期间“持续孤独”的人患痴呆症的风险要高出91%，患阿尔茨海默病的风险要高出76%。研究于近日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》（Alzheimers & Dementia）杂志上。
过往研究表明在人类细胞中存在着一种不同寻常的四链DNA结构——G-四链体（G-quadruplexes）。近日，加拿大蒙特利尔大学的研究人员在Nature Communications期刊发表了研究论文。
该研究发现人类细胞或小鼠中的BMI1基因失活会导致异染色质松弛并诱导G-四链体结构出现。而神经退行性疾病中往往会出现神经元中异染色质松弛，阿尔兹海默症患者大脑中神经元会出现G-四链体结构的累积。该研究发现了BMI1基因的新功能：防止大脑神经元中DNA形成G-四链体的混乱结构，从而起到预防阿尔兹海默症和抑制大脑衰老的作用。这项研究增加了我们对阿尔兹海默症基本机制的认识，让我们朝着深入了解阿尔兹海默症再进一步。
53，【Nature子刊】吓人！人脑中竟然存在“僵尸基因”，并且死后才开始活跃
僵尸基因，乍一听，似乎很恐怖。实际上它就是死亡后能够继续发挥作用的细胞，并且比生前发挥更好的功能。研究人员在常规脑手术中收集了新鲜脑组织，并在其切除后多次测量分析，以模拟人死后间隔。他们发现，一些细胞的基因表达在人死亡后增加了。这些“僵尸基因”——那些在死后间隔中表达增加的基因，是一种细胞的特性。
这种细胞称为胶质细胞，它是一种炎症细胞。研究人员观察到，神经胶质细胞会在人死后的数小时内生长，并长出长臂状的附属物，其活性会在12小时左右达到最高峰。研究人员表示：这些基因对研究精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病来说非常重要。该研究于近日发表在《Scientific Reports》期刊上。
【Nature子刊】吓人！人脑中竟然存在“僵尸基因”，并且死后才开始活跃
有人说眼睛是心灵的窗户，约翰·霍普金斯·威尔默眼科研究所的研究人员的新发现表明，测量眼后血流的成像技术可能会提供一种无创方法来检测早发的阿尔茨海默氏病。这项小型研究的结果作为封面文章发表在近日的《Alzheimers & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring》杂志上。
这项研究涉及13名患有罕见的遗传性早发性阿尔茨海默氏病的人，研究人员使用一种称为光学相干断层扫描血管造影（OCTA）的成像技术，在研究参与者的眼睛后部拍摄了血管图像，无论是否存在导致家族性阿尔茨海默氏病的突变。研究小组发现，通过眼后部最小血管的异常血流与罹患家族性阿尔茨海默氏病风险的受试者的突变状态相关。没有引起疾病迹象的患有阿尔茨海默氏症突变的患者，其视网膜毛细血管中的血流异常高且异质。研究人员认为，这可能是阿尔茨海默氏病发病机理中早期炎症变化的迹象。
在过去的几十年中，我们对阿尔茨海默病的了解迅速增长，但是事实证明很难将有关该病的基本发现转化为新的治疗方法。位于加利福尼亚大学戴维斯分校（University of California, Davis）的国家灵长类动物研究中心（California National Primate Research Center，CNPRC）的研究人员已经开发出普通猕猴（rhesus macaques）阿尔茨海默病早期模型。这种猕猴模型于近日在阿尔茨海默病协会杂志《阿尔茨海默病与痴呆症》（Alzheimers & Dementia）杂志上发表，通过这种灵长类动物模型可以更好地测试新疗法。
认知弹性是阿尔茨海默病认知功能下降的重要调节因素，但支持认知弹性的大脑功能机制仍然难以捉摸。正常衰老方面的研究发现大脑连接体更高程度地分离为到不同的功能网络代表着阿尔茨海默病认知弹性的功能机制。Ludwig-Maximilian大学对此机制进行了研究，成果发表在Brain杂志。
该研究使用静息状态功能磁共振成像评估了静息状态功能磁共振成像全脑系统分离，研究发现常染色体显性阿尔茨海默病患者功能磁共振成像评估的系统隔离越高，病程对整体认知的影响减弱。研究结果表明，功能连接更高程度分离为大规模网络是阿尔茨海默病的认知弹性变化的潜在机制。
阿尔茨海默病（AD）治疗或将拨云见日，迎来新希望。日前，礼来（Eli Lilly，NYSE：LLY）在国际阿尔茨海默病与帕金森病大会（International Conference on Alzheimer’s & Parkinson Diseases）公布了其在研 AD 单抗 donanemab 在临床试验 II 期试验数据，并发表在《新英格兰杂志》上。II 期临床数据显示，donanemab 在 II 期临床试验中达到了主要终点。据悉，这是第一次用于减缓阿尔茨海默病患者状药物在临床 II 期研究中取得积极的结果。
这项研究的主要终点是 AD 综合评分量表（iADRS）从基线 周的变化，关键次要终点包括从基线 周 AD 评估量表 – 认知子量表的变化、临床痴呆评定量表 (CDR-SB) 评分、简易精神状态量表（MMSE）等。实验结果表明，接受 donanemab76 周后，接受 donanemab 组相对于基线，与安慰剂组相比，早期阿尔茨海默病受试者的 iADRS 下降速度减缓了 32%（p=0.04），达到了主要终点。
2021年3月10日，恒瑞医药SHR-1707的临床试验申请获得NMPA的默示许可，用于治疗阿尔茨海默症。阿尔茨海默症(Alzheimer disease，以下简称AD)，俗称老年痴呆症，一直以来，人类对抗AD新药都有着极其强烈的临床需求。根据适应症与专利信息，判断SHR-1707为Aβ抗体。恒瑞医药筛选了多个克隆，四个候选克隆与Aβ的亲和力都强于Aducanumab。恒瑞医药在大分子新药领域的布局很广泛，许多靶点的follow都保持在国内前三位以内。随着同质化竞争加剧，恒瑞医药也在逐步尝试探索更具创新性也更具风险的新领域和新靶点。
59，睡觉打鼾的人，大脑中出现与阿尔兹海默症相同的损伤，或是老年痴呆前兆
打鼾是生活中一种比较常见的现象，但大家并未认为这是一种疾病，而只是觉得这是一种不好的睡眠习惯。长久以来，科学家们都在怀疑呼吸睡眠暂停与阿尔兹海默症之间存在关联。近日，澳大利亚皇家墨尔本理工大学的研究人员在Sleep杂志发表临床研究论文。
这项新的研究表明，和阿尔兹海默症患者一样，阻塞性睡眠呼吸暂停患者的大脑中也出现了淀粉样蛋白沉淀，而且这些沉淀斑块出现在与阿尔兹海默症患者相同的大脑位置中，并以相同的方式传播。这也是第一个在经过临床验证的研究，在阻塞性睡眠呼吸暂停患者的大脑中发现类似阿尔茨海默氏症的淀粉样蛋白沉淀斑块，这是对这两种疾病之间关联的理解的重要进步，也为开发治疗和预防阿尔兹海默症的疗法开辟了新的方向。
一项有希望的新研究表明，有氧运动可能有助于延缓阿尔茨海默病患者的记忆丧失。亚利桑那州立大学（Arizona State University，ASU）埃德森护理与健康创新学院（Edson College of Nursing and Health Innovation）的Fang Yu教授领导了一项随机试验，试验参与者包括96名患有轻度至中度阿尔茨海默病的老年人。参与者被随机分为两组，一组是骑固定自行车，另一组是进行为期6个月的拉伸干预。使用阿尔茨海默病评估量表-认知(ADAS-Cog)评估认知，试验结果是实质性的。
研究结果表明，与阿尔茨海默病的自然变化过程相比，六个月的有氧运动干预显著降低了认知能力的下降。这项研究于近日发表在《阿尔茨海默病杂志》(Journal of Alzheimer s Disease)上。
日前，美国医学会杂志子刊JAMA Network Open杂志发表了一篇文章，阿尔茨海默病在女性中的发病时间可能比男性晚，但一旦发病，女性的病情往往比男性恶化得快得多。研究人员报告称，一种被称为认知储备的东西有助于衰老的大脑更长久地发挥功能，女性似乎比男性拥有更多的认知储备。但是一旦储备用完，女性的智力衰退就会加速。
在认知能力下降方面的性别差异可能是由于性激素、脑发育结构、基因、心理社会因素、生活方式因素、功能连接和脑病理等方面的差异。与男性相比，女性在认知和执行功能上的下降速度明显更快，男性和女性的记忆力下降幅度相似。这项研究意义重大，因为阿尔茨海默病患者大部分是女性。
阿尔兹海默症（Alzheimer disease，AD）是一种神经系统退行性疾病，以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害等为主要症状。硫胺素（维生素B1）是人体中一种重要的化合物，许多神经系统疾病都与体内硫胺素的缺乏有关。在生物体内，硫胺素的活性形式是硫胺素焦磷酸(thiamine pyrophosphate，TPP or TDP)，其作为辅酶参与代谢中的许多重要反应。
近日，复旦大学生物医学研究院顾宏周研究团队在Analytical Chemistry杂志发表了论文，报道了一种人造的RNA传感器，其对TPP的亲和力EC50值达到68 nM，可在6-600 nM范围内线性特异感知TPP并作出特定位点的RNA自我切割；研究人员将TPP引发的RNA探针切割事件构筑到等温扩增信号放大的环路中，进一步实现了在nM范围内对血液中TPP的高灵敏度荧光检测。此项研究为与硫胺素缺乏相关的疾病的早期诊断和干预提供了一种新方法，也对构建类似的RNA探针用于临床样品中的其它生物靶标分析起到了示范作用。
62，Autophagy丨广州中医药大学华南针灸研究中心研究团队揭示中医针刺调控自噬改善认知功能障碍的新机制
阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是导致老年人痴呆的最常见的神经退行性疾病。最新研究表明，自噬-溶酶体通路（autophagy-lysosomal pathway, ALP）障碍导致的蛋白质错误折叠与聚集是AD病理发生、发展的重要因素。因此，调控ALP的关键蛋白TFEB（转录因子EB）被证明是治疗AD的潜在靶标。
近日，广州中医药大学针灸康复临床医学院华南针灸研究中心宋聚先研究员和唐纯志教授课题组，联合深圳市疾病预防控制中心、香港浸会大学中医药学院等研究团队，在Autophagy（2019 IF：9.770）发表研究论文。该研究首次揭示了电针通过调控TFEB介导的自噬和溶酶体生物合成，改善阿尔兹海默症认知功能障碍的分子机制。该研究从崭新角度揭示了电针治疗神经退行性疾病的自噬调节分子机制，为阐释电针治疗AD提供新的实验证据，为今后临床推广应用“智三针”疗法预防和治疗AD提供了重要实验和理论依据。
Autophagy丨广州中医药大学华南针灸研究中心研究团队揭示中医针刺调控自噬改善认知功能障碍的新机制
携带人类免疫缺陷病毒(HIV)的人，如果有严重的免疫抑制病史，并且至少有一个与阿尔茨海默病相关的基因变体APOE4，可能会对影响记忆的电路产生复杂的不良影响。乔治城大学医学中心（Georgetown University Medical Center）的研究人员表示，这最终可能导致65岁以后患痴呆症的风险增加。
研究人员使用大脑MRI扫描检查，重点是两个区域—海马体（hippocampus）和尾状核（caudate nucleus），海马体对记忆至关重要，经常在阿尔茨海默病中受到影响，尾状核位于大脑中心深处，经常在艾滋病毒感染者中受到影响。基于MRI成像，他们发现艾滋病毒携带者这两个区域之间的连通性受到APOE4的影响。严重的免疫抑制史进一步加剧了APOE4的影响。这一发现在线发表在的《艾滋病》（AIDS）杂志上。
65，Nature：揭示细胞膜中谷氨酸转运体的作用机制，有助于理解一系列神经系统疾病
在一项新的研究中，来自澳大利亚悉尼大学和美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员揭示了我们细胞中最重要的分子机器之一—谷氨酸转运体（glutamate transporter）–的形状，这有助于解释我们的脑细胞如何相互沟通。谷氨酸转运体是我们所有细胞表面上的微小蛋白，它们能开启和关闭化学信号，在确保所有细胞间对话顺利进行方面发挥着重要作用。它们还参与神经信号转导、代谢以及学习和记忆。
这些研究人员利用低温电子显微镜（cryo-EM）非常详细地捕捉到了谷氨酸转运体的结构图，结果表明它们看起来就像嵌入到细胞膜中的“扭曲电梯（twisted elevator）”。这一在世界上首次取得的发现开启了一个全新的可能性领域：研究谷氨酸转运体的缺陷是否可能是阿尔茨海默病等神经系统疾病背后的原因。相关研究结果于近日在线发表在Nature期刊上。
Nature：揭示细胞膜中谷氨酸转运体的作用机制，有助于理解一系列神经系统疾病
随着全球人口老龄化的进程，阿尔茨海默病（AD）成为一个日益严重的医疗危机，其主要风险因素是预期寿命延长。多方正在努力开发AD的疾病治疗疗法，包括迄今为止约200项临床试验，但是目前其结果基本上都是负面的，许多失败的原因是缺乏疗效或毒性过大。
最近，研究人员在Nature Communication杂志发文，提出了DRIAD（Drug Repurposing In AD），这是一个机器学习框架，它量化了AD严重程度（Braak阶段）的病理和分子机制之间的潜在关联。80种FDA批准并经过临床测试的药物被应用于分化的人类神经细胞培养物，并收集了其扰动所产生的基因列表，DRIAD被用于分析该基因列表，产生一个可能的再利用候选药物的排名列表。DRIAD方法可能可以用于提名药物，这些药物在经过额外的验证和相关药效学生物标志物的识别后，可以很容易地在临床试验中进行评估。
67，前沿 更为安全的阿尔茨海默病疗法？抗APOE抗体有效清除淀粉样蛋白沉积
大脑中出现的淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病患者的标志性特征之一。日前，美国华盛顿大学（Washington University）和Denali Therapeutics公司的研究人员组成的联合团队使用了一款靶向特定形态APOE蛋白的单克隆抗体。这款靶向APOE的单克隆抗体，在动物模型中能够在有效从大脑组织和血管中清除淀粉样蛋白沉积的同时，并不增加大脑出血的风险。
研究人员表示，它可能成为治疗阿尔茨海默病的一种更为安全的潜在疗法。这项研究发表在最新一期的Science Translational Medicine上。
68，PNAS 基于深度学习的高通量筛选方法预测阿尔茨海默病特异性磷脂酶c γ-1的 SNV
PLCγ1基因编码酪氨酸激酶（RTKs）的信号转导因子，并与阿尔茨海默病（AD）的发病机制有关，但对PLCγ1突变的分析仅限于T细胞淋巴瘤和血管肉瘤，同时由转录后剪接或移码引起的SNVs仍然是未知的。韩国脑科学研究所Joo Jae-yeol等人利用高通量筛选数据和基于深度学习分析的预测方法，鉴定了AD患者中PLCγ1基因的突变和异常剪接。
PNAS 基于深度学习的高通量筛选方法预测阿尔茨海默病特异性磷脂酶c γ-1的 SNV
69，【Science子刊】拯救大脑记忆！科学家找到了恢复阿尔茨海默症患者受损认知的方法！
研究人员通过进行一系列记忆测试（例如，迷宫导航）来测试ISRIB是否可以挽救患有阿尔茨海默症小鼠的记忆。结果发现ISRIB确实可以恢复这些小鼠的记忆功能以及海马中的蛋白质合成。此外，ISRIB可以恢复海马突触可塑性以及记忆功能。即在合成分子（在本例中为ISRIB）的辅助下，恢复蛋白质合成可以恢复阿尔茨海默症患者受损的认知。
【Science子刊】拯救大脑记忆！科学家找到了恢复阿尔茨海默症患者受损认知的方法！
载脂蛋白E (ApoE) 是大脑内丰度最高的载脂蛋白之一，同时也是阿尔茨海默病的最大风险因素。ApoE在大脑内主要由胶质细胞产生，然后与富含胆固醇的高密度脂蛋白复合物结合，以ApoE particle的形式通过ApoE的受体被神经元摄取。
AT(N)是研究美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默氏协会提出的框架，它是建立在成像和生物流体生物标志物的基础上。该框架界定了三个生物标志物组：神经病理的生物标志物，包括Aβ斑块的标志物（标注为 A），纤维tau（标记为 T），以及神经变性或神经元损伤的生物标志物，其二值化导致不同的生物标志物 概况。
德国弗莱堡大学的Ganna Blazhenets等人，基于Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) ， 利用[18F]FDG PET，最近提出了一种AD痴呆转换相关模式（Alzheimer Disease Dementia Conversion-Related Pattern，ADCRP），该模式的对应评分可区分MCI到AD痴呆的转换者和非转换者。研究的重要意义在于，发现了ADCRP评分是一个有价值的神经变性的生物标志物，在轻度认知障碍和生物学定义的阿尔茨海默病的主体。它在对轻度认知障碍和潜在阿尔茨海默病（A+T+）进行风险分层和预测转化为痴呆显示出巨大的潜力。
来自比利时列日大学的回旋加速器研究中心（Cyclotron Research Center，CRC）体内成像实验室的研究人员进行的研究首次在人类身上证明，脑干中tau蛋白的第一次沉积是如何与阿尔茨海默病发展早期特有的神经生理过程相关联的。研究发表在科学杂志《JCI Insight》上。研究的结果表明，脑干(其主要聚集部位)中tau蛋白含量的增加与更高水平的皮层兴奋性特别相关，而研究人员没有观察到上皮层区域β-淀粉样蛋白含量的显著关系。
此外，研究人员建议，测量大脑皮层的超兴奋性可能是一个有用的标志物，可以提供与阿尔茨海默病相关的某些大脑病理过程的进展信息，从而有助于在首次认知症状出现之前尽早识别出最有可能患该病的人。
RORB蛋白质参与不同类型神经元的发育，也是一种转录因子，能够控制细胞中其他蛋白质的表达。最近来自加州大学旧金山分校的一项研究表明，如果在大脑中产生“动作”信号的兴奋性神经元在阿尔茨海默病中含有高水平的RORB，则更容易受到攻击。研究于1月11日发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。
来自剑桥大学、米兰大学和谷歌研究中心的研究人员已经使用机器学习技术来预测蛋白质的状态，尤其是涉及神经系统疾病的蛋白质如何在几微秒内完全改变其形状。他们发现，当β-淀粉样蛋白(与阿尔茨海默病有关的一种关键蛋白)的形状高度紊乱时，实际上就不太可能粘在一起并形成导致脑细胞死亡的毒性簇。发表在《自然》最新子刊《自然-计算科学》(Nature Computational Science)杂志上的研究结果，可能有助于未来开发涉及蛋白质紊乱疾病的治疗方法，如阿尔茨海默病和帕金森病。
硫化氢的典型特征是有毒、腐蚀性和臭鸡蛋的气味。霍普金斯大学医学院研究人员的一项新发现表明，硫化氢可以保护脑细胞免受阿尔茨海默病的伤害。研究结果发表在1月11日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。一系列的生化实验揭示了一种叫做糖原合成酶β(GSK3β)的常见酶的变化。在健康水平的硫化氢存在的情况下，GSK3β通常作为一个信号分子，为其他蛋白质添加化学标记并改变其功能。
然而，研究人员观察到，在没有硫化氢的情况下，GSK3β会被大脑中的另一种称为Tau的蛋白质过度吸引。当GSK3β与Tau相互作用时，Tau就会在神经细胞内形成缠结和结块的形式。随着Tau缠结的生长，缠结在一起的蛋白质会阻碍神经之间的通讯，最终导致它们死亡。这会导致阿尔茨海默病的特征——认知、记忆和运动功能的退化和最终丧失。
原发性进行性失语是一种罕见的神经退行性疾病，其特征是突出的语言问题，随着时间的推移会恶化。大约40%的患者有潜在的阿尔茨海默病。一项新的研究发现，患有原发性进行性失语（PPA）的人可能不会出现与阿尔茨海默病相关的记忆问题。这项研究近日在线发表在美国神经病学学会医学期刊《神经病学》(Neurology)杂志上。
研究包括17名患有与阿尔茨海默病相关的PPA的患者。他们与14名患有典型阿尔茨海默病并伴有记忆丧失的人进行了比较。研究发现，PPA患者的斑块和缠结的数量与典型阿尔茨海默病患者的斑块和缠结的数量相似。但PPA患者脑萎缩的左脑不对称和ApoE4和TDP-43脑蛋白的低发生率被认为是这一罕见类型的阿尔茨海默病保存记忆的潜在因素。
西奈山伊坎医学院的研究人员利用RNA测序数据确定了阿尔茨海默病的三种主要分子亚型。这些AD亚型独立于年龄和疾病分期，并在两个队列研究中在多个脑区重复。研究有助于我们理解AD的发病机制，并为开发新的、个性化的治疗方法铺平道路。这项研究由美国国家老龄研究所（NIA）资助，该研究所隶属于美国国立卫生研究院(NIH)，并于2021年1月6日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上。
78，Science子刊：天然Aβ抗体与阿尔茨海默病脑淀粉样变和认知功能的关系
淀粉样蛋白β（Aβ）是阿尔茨海默症（AD）的核心治病物质。人体内广泛存在天然Aβ自身抗体(NAbs-Aβ),研究表明NAbs-Aβ能够拮抗Aβ的神经毒性作用,对AD起保护作用。来自重庆第三军医大学大坪医院神经内科王延江教授的研究提示，NAbs-Aβ具有表位相关的功能异质性,即中段NAbs-Aβ能够显著抑制Aβ聚集、拮抗Aβ神经毒性作用,从而具有神经保护作用;而N端NAbs-Aβ则能够与神经元直接结合并促进Aβ产生,促进神经元凋亡;AD患者体内Aβ自身抗体谱呈现特征性紊乱,即中段的NAbs-Aβ比例相对降低而N端NAbs-Aβ比例相对升高,Aβ自身抗体谱的紊乱可能参与了AD的发生和发展,同时具有一定的临床诊断价值。
近期，王延江教授团队进一步对NAbs-Aβ与AD脑淀粉样变和认知功能的关系进行了评估。相关结果发表在Science子刊《科学进展》（Science Advances）杂志上。研究结果证明了Aβ自身抗体谱的紊乱可能参与了AD的发生和发展。适应性免疫系统在AD进展过程中的呈动态改变，并与当前的被动免疫治疗策略相关。
Science子刊：天然Aβ抗体与阿尔茨海默病脑淀粉样变和认知功能的关系
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